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エンドトキシン検査とは何ですか？また、発熱物質の管理はどのような場合に必要ですか？
バイオ医薬品のその先へ｜医薬品用ゼラチンに関するよくある質問
簡潔な答え：エンドトキシン試験は、細菌性エンドトキシン（血流に入ると発熱を引き起こす可能性のある発熱物質の一種）を測定するもので、通常はリムルスアメボサイトライセート（LAL）試験または同等の現行法を用いて行われます。発熱物質の管理は、ゼラチンまたはゼラチン由来の材料が注射剤、ワクチン、生物製剤、またはその他の無菌用途に使用される場合など、特定の状況でのみ必要となります。従来の経口カプセルや錠剤に使用されるゼラチンは通常、エンドトキシン管理の対象ではなく、適用される要件は常に最終製品と現行の規制枠組みによって定められます。
発熱物質とエンドトキシン：基本的な違い
発熱物質とは、血流に入ると発熱を引き起こす可能性のある物質のことです。グラム陰性菌の外膜成分である細菌エンドトキシンは、最も一般的で研究が進んでいる発熱物質であり、医薬品の試験で通常対象となる物質です。エンドトキシンは熱に安定しているため、細菌自体を死滅させる処理後も残存する可能性があります。そのため、無菌または非経口投与経路で使用される材料は、無菌であるとみなすのではなく、必ず試験を行う必要があります。
要件が管理方法によって異なる理由
人体は、エンドトキシンに対する耐性が投与経路によって大きく異なります。消化管は日常的にエンドトキシンに曝され、通常はこれを処理します。そのため、カプセルや錠剤などの経口剤形は、一般的に発熱物質やエンドトキシンの管理を必要としません。エンドトキシンが重要な品質特性となるのは、注射剤、非経口製剤、ワクチンや生物学的製剤の安定化、特定の創傷ケアや組織接触用途のように、物質またはその抽出物が血流、組織、その他の通常は無菌である部位に到達する可能性がある場合のみです。
ゼラチンに発熱物質またはエンドトキシン管理が適用される場合
- 注射剤または非経口剤形注射剤にゼラチンが含まれている場合、通常、その添加剤は当該製品に設定されたエンドトキシン要件を満たさなければならない。
- ワクチンと生物製剤注射剤に使用される安定剤として用いられるゼラチンは、最終製品の規格に基づいて管理される。
- 滅菌および医療用途・特定の組織接触用途、埋め込み用途、または医療機器関連用途では、低エンドトキシン材料が求められる場合があります。
- 特殊な非ゲル化グレード細胞培養や同様の用途に使用される加水分解ゼラチンまたは非ゲル化ゼラチンは、用途上必要とされる場合に限り、低エンドトキシングレードとして供給されることがあります。
カプセル剤、錠剤、その他の経口固形剤形に使用される従来の医薬品用ゼラチンは、最終製品にそのような要件が課されていないため、通常はエンドトキシン制限の対象とはなりません。
一般的に使用される試験方法
エンドトキシン試験が必要な場合、試験方法の選択は現行の薬局方および製品モノグラフに従います。最もよく知られている方法は、カブトガニ血球溶解液（LAL）試験です。この試験では、カブトガニ血球溶解液を用い、エンドトキシンに対して測定可能な凝固反応または発色反応を示します。組換え型C因子アッセイおよび単球活性化試験（MAT）は比較的新しい選択肢であり、ウサギ発熱試験はエンドトキシン単独ではなく、発熱反応を直接測定します。結果は通常、合意された規格に従って、例えば物質1グラムあたりまたは1ミリグラムあたりといったエンドトキシン単位で表されます。
鑑定書で確認すべき事項
製品に低エンドトキシンゼラチンが本当に必要な場合は、供給業者に低エンドトキシンであることが文書化されているグレードを依頼し、分析証明書にエンドトキシン試験結果、試験方法、および試験基準値が記載されていることを確認してください。製品が経口カプセルまたは錠剤の場合、食品グレードまたはカプセルグレードの証明書にエンドトキシン試験項目が含まれているとは限りません。逆に、カプセルグレードが注射剤に適しているとは限りません。不明な点がある場合は、グレードを指定する前に、規制当局または品質管理チームに要件を確認してください。
関連文献
より広い視野については、以下を参照してください。医薬品ゼラチンの仕様書（COA）の読み方そして医薬品ゼラチンにはどのような微生物学的制限が適用されますか？。
